Antipaludiques

La France est le pays européen où l'on observe le plus grand nombre de cas de paludisme d'importation, avec, chaque année, de 5 000 à 6 000 cas et une dizaine de décès. Dans près de 80 % des cas, il s'agit de Plasmodium falciparum* ; 90 % des cas sont des formes simples.

Il faut reconnaître que, en France, la survenue d'un paludisme témoigne presque toujours d'une chimioprophylaxie absente ou inadaptée. Les migrants représentent le principal groupe à risque de paludisme d'importation.

Les deux techniques classiques utilisées pour le diagnostic sont le frottis sanguin et la goutte épaisse. Une valeur prédictive négative n'étant pas absolue, il est essentiel de répéter ces examens après un délai de 6 à 12 heures si la suspicion est forte. Il existe également des tests de diagnostic rapide (immunochromatographiques), la méthode à l'acridine orange (rapide et performante, mais coûteuse) et la PCR, très sensible, mais réservée à des laboratoires spécialisés. En présence de signes de gravité et d'une très forte suspicion épidémiologique et clinique de paludisme, il est possible de commencer le traitement avant de disposer des résultats du diagnostic parasitologique. Dans tous les cas, la confirmation parasitologique, même rétrospective, est recommandée.

La primo-invasion revêt classiquement la forme d'un embarras gastrique fébrile, associé à des nausées, à des vomissements, à des céphalées et à des myalgies. Ces symptômes surviennent, en moyenne, dans les 10 à 15 jours après la piqûre infectante.

L'accès palustre caractéristique suit trois phases, chacune durant de 1 à 3 heures. Tout commence par des frissons intenses avec une sensation de froid, auxquels succèdent une montée en température à 40-41 °C (brutale libération de cytokines), puis des sueurs très abondantes, suivies d'un retour progressif à une température normale. On peut observer des poussées quotidiennes dans les cas d'infections mixtes. Rappelons aussi que P.vivax est à l'origine d'environ 40 % des cas de paludisme, qui est dominant en dehors de l'Afrique. Le paludisme grave d'importation est une urgence car il met rapidement en jeu le pronostic vital.

Dans les formes graves, un coma peut survenir dans les 48 à 72 premières heures, même si le traitement est bien conduit, ce qui doit conduire à surveiller étroitement l'état de conscience. Il faut retenir que l'évolution est particulièrement imprévisible durant les 72 premières heures.

Un grand principe à ne jamais oublier : toute fièvre survenant dans les trois mois qui suivent le retour d'un patient ayant voyagé dans une zone d'endémie palustre doit systématiquement faire penser à un possible paludisme (3 % des accès palustres à Plasmodium falciparum sont observés plus de deux mois après le retour) et conduire à une consultation médicale en urgence absolue (et d'autant plus s'il s'agit d'une femme enceinte)

* S'il existe quatre types de paludisme humain, provoqué par P. falciparum, P. vivax, P. malariae et P. ovale, les plus répandus sont dus à P. falciparum et P. ovale.

Les antipaludiques

Les principaux médicaments

Il est convenu de distinguer entre les produits « mono-molécules » – représentés par la chloroquine (Nivaquine), l'amodiaquine (Flavoquine), la méfloquine (Lariam), l'halofantrine, la pyriméthamine (Malocide), le proguanil (Paludrine), la quinine (Quinimax et quinine Lafran) et la doxycycline (Doxypalu) – et les associations fixes. Les associations commercialisées en ville en France sont la Malarone (proguanil + atovaquone), la Savarine (proguanil + chloroquine) et le Fansidar (pyriméthamine + sulfadoxine). Signalons aussi l'existence de Riamet (artéméther + luméfantrine), pour lors réservé à l'usage hospitalier dans notre pays ; association également disponible hors de France sous le nom de Coartem.


Les mécanismes d'action

Sans être exhaustif, voici quelques données considérées acquises.

La chloroquine interfère avec la détoxication de l'hème par le parasite (hématozoaire). Les résistances sont liées à des modifications génétiques de certains transporteurs, aboutissant à une diminution de la concentration au niveau de son site d'action, la vacuole de l'hématozoaire, dans laquelle ce dernier hydrolyse l'hémoglobine dont il se nourrit.

L'atovaquone interfère avec le transport des électrons des cytochromes (au sein des mitochondries) et agit en synergie avec le proguanil.

La sulfadoxine, étant un sulfamide (et donc un analogue de l'acide para-aminobenzoïque), inhibe par compétition l'activité de la dihydroptéroate synthétase.

La pyriméthamine exerce une activité antipaludique en inhibant la dihydrofolate réductase plasmodiale, ce qui bloque la synthèse des acides nucléiques.

Apparentée à la quinine, la méfloquine agirait comme cette dernière en inhibant la détoxication de l'hème au sein de la vacuole nutritive du parasite.

Le proguanil est un biguanide métabolisé en son métabolite actif, le cycloguanil, qui inhibe la dihydrofolate réductase plasmodiale.

La doxycycline, comme toutes les cyclines, interfère avec la synthèse des protéines en interagissant au niveau des ARN de transfert.

Enfin, l'artémisinine et ses dérivés inhibent une calcium adénosine triphosphatase.


Dans quelles situations cliniques ?

Ces produits sont utilisés, selon le cas, soit en préventif, soit en curatif ; certains ayant les deux indications, mais avec des posologies différentes.

Il faut avoir présent à l'esprit qu'aucun moyen préventif ne peut assurer à lui seul une protection totale. Ce qui entraîne la nécessité de compléter les moyens pharmacologiques par la mise en oeuvre d'une protection contre les moustiques.

Le choix probabiliste du produit pour la chimioprophylaxie dépend de la région concernée ; les régions impaludées sont divisées en trois groupes :

– groupe 1: zones sans chloroquinorésistance (Nivaquine) ;

– groupe 2: zones de chloroquinorésistance (Paludrine) ;

– groupe 3: zones de prévalence élevée de chloroquinorésistance et de multirésistance (Lariam, Malarone, Doxypalu).

La saison, la durée du séjour, la nature du milieu (zone urbaine, rurale, de plaine ou montagneuse) et les conditions matérielles du voyage (notamment l'hébergement) interviennent dans le choix.

Posologies recommandées chez l'adulte et plans de prise

Il ne s'agira ici que des recommandations concernant des séjours de courte durée (moins de 3 mois) en zone d'endémie palustre.


En préventif.

Doxypalu : une gélule à 100 mg par jour (au-delà de 40 kg, 50 mg/j au-dessous, à partir de l'âge de 8 ans), au milieu d'un repas avec un verre d'eau et au moins 1 heure avant le coucher, à commencer la veille du départ et à poursuivre les 4 semaines suivant le retour. Une observance régulière est impérative en raison de la courte demi-vie du produit.

Lariam : un comprimé à 250 mg une fois par semaine pour les personnes de plus de 45 kg, à commencer au moins 10 jours avant le départ (pour apprécier la tolérance après 2 prises) et à poursuivre 3 semaines après le retour.

Malarone : un comprimé par jour au cours d'un repas (il existe deux présentations, selon que le poids est supérieure ou inférieur à 40 kg), en commençant la veille du départ ou le jour d'arrivée, à poursuivre une semaine après le retour.

Nivaquine : 100 mg par jour (au-dessus d'un poids de 50 kg, 1,5 mg/kg/j au-dessous), ou seulement 6 jours sur 7, à débuter le jour de l'arrivée et à poursuivre 4 semaines après le retour.

Savarine : un comprimé par jour (à partir de 50 kg), à heure fixe et à la fin d'un repas, à commencer la veille du départ et à poursuivre les 4 semaines suivant le retour.


En curatif.

Fansidar : prise unique de 2 ou 3 comprimés, avec un verre d'eau.

Halfan : 24 mg/kg en 3 prises espacées de 6 heures, à distance de repas gras. En raison de sa toxicité cardiaque potentielle, les indications de l'halofantrine sont actuellement limitées, son utilisation imposant une surveillance cardio- logique.

Lariam : dose de 25 mg/kg, administrée en moins de 24 heures, répartie en deux ou trois prises espacées de 6 à 12 heures.

Malarone : 4 comprimés par jour en une prise unique, au cours d'un repas, pendant 3 jours et à 24 heures d'intervalle.

Nivaquine : 25 mg/kg répartis sur 3 jours ; 600 mg en une prise, puis 300 mg 6 heures après, enfin 300 mg les 2e et 3e jours à heure fixe

Quinine : 8 mg/kg (exprimé en quinine base) toutes les 8 heures par voie orale ou par voie intraveineuse si la voie orale est impraticable, pendant 7 jours.


Quelques cas particuliers

Grossesse et allaitement. Tous les antipaludiques peuvent être utilisés en prévention en cas de nécessité, sauf la doxycycline. Celle-ci est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse et contre-indiquée à partir du deuxième, en raison du risque de coloration des dents de lait de l'enfant à naître ; ainsi qu'en cas d'allaitement. L'allaitement est généralement possible, après avis médical.

Personnes âgées. L'âge n'est pas une contre-indication en soi à l'emploi de ces médicaments, sous réserve d'éventuelles adaptations posologiques tenant compte, selon le cas, d'une insuffisance rénale sévère.


Vigilance requise

Les effets indésirables qui doivent alerter.

– La chloroquine a un goût assez désagréable et peut être à l'origine d'un prurit, parfois sévère chez les sujets à peau foncée. Elle peut aussi, plus rarement, provoquer des céphalées, des troubles gastro-intestinaux et encore plus rarement des troubles neurologiques (prudence en cas d'épilepsie), comme des convulsions et des altérations mentales.

Attention ! sa marge de sécurité est étroite et en cas de surdosage il existe un risque de décès consécutif à une hypokaliémie, une hypotension et à une arythmie cardiaque. Il n'existe pas de traite- ment spécifique.

– Les effets indésirables mineurs de la méfloquine sont fréquents, à type de nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, vertiges, somnolence, troubles du sommeil (insomnies et « rêves anormaux »).

– L'atovaquone, généralement bien tolérée, peut néanmoins provoquer des rashs cutanés, des céphalées, des nausées, une fièvre ou des insomnies.

À savoir : l'atovaquone a une biodisponibilité nettement augmentée quand elle est prise en même temps que des aliments gras.

– Attention au risque d'ulcération oesophagienne lorsque la doxycycline n'est pas absorbée avec une quantité suffisante d'eau. Ne pas oublier le risque potentiel de photosensibilisation.

– Une administration prolongée de pyriméthamine est susceptible, du fait même de son mécanisme d'action, de provoquer une dépression de l'hématopoïèse. Pour cette raison, il est déconseillé de l'associer à d'autres antagonistes de l'acide folique, comme le cotrimoxazole ou le méthotrexate.

– La quinine peut provoquer un ensemble de symptômes dénommé cinchonisme, associant, dans sa forme bénigne, des acouphènes, une hypoacousie (altération de la perception des sons aigus), des céphalées, des nausées, des vertiges et parfois des troubles de la vision. Des effets indésirables plus graves (surtout à redouter en cas d'administration parentérale) peuvent également survenir : vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, vertiges importants, urticaire, bronchospasme, anémie hémolytique...

A savoir : l'effet indésirable le plus important est une hypoglycémie hyperinsulinique, très fréquent chez la femme enceinte (50 % en fin de grossesse).


Les interactions médicamenteuses.
La chloroquine et la quinine ne doivent pas être associées à d'autres médicaments, comme l'halofantrine, allongeant l'espace QT, en raison d'un risque majoré d'arythmies. En outre, la chloroquine pourrait exercer un effet antagoniste vis-à-vis de l'activité anti-épileptique de la carbamazépine et du valproate de sodium.

La cimétidine, via une inhibition des cytochromes P450, freine le métabolisme de la quinine.

Il existerait un risque accru d'arythmies en cas d'association de la méfloquine à d'autres mé- dicaments, comme des inhibi- teurs calciques, des bêtabloquants, l'amiodarone, la digoxine ou encore des antidépresseurs.

Mieux vaut s'abstenir de prise d'alcool au cours du traitement.

L'absorption digestive du proguanil est réduite par la prise rapprochée de sels de magnésium.

Celle de doxycycline est également abaissée par les antiacides et les sels de fer et son métabolisme est accéléré par les inducteurs enzymatiques, comme la carmabazépine, la phénytoïne ou la rifampicine, sans oublier l'alcoolisme chronique. La prise concomitante d'une cycline et de rétinoïdes par voie générale est contre-indiquée en raison du risque d'hypertension intracrânienne.


Autres prescriptions pour les mêmes indications

Rappelons la place importante de la protection antivectorielle, mettant à profit les répulsifs cutanés, les moustiquaires imprégnées de pyréthrinoïdes et la protection vestimentaire. En curatif, sont parfois utilisés d'autres ty- pes d'associations comme qui- nine + doxycycline ou quinine + clindamycine. Et diverses bithérapies (artésunate et amodiaquine [Coarsucam], artésunate et floquine) sont employées hors de France.


Le paludisme demeure plus que jamais d'actualité, qu'il touche des personnes vivant dans les zones d'endémie ou celles qui sont amenées à y séjourner plus ou moins longtemps, notamment les touristes. En attendant la mise au point de nouvelles classes, il est essentiel de faire un emploi optimal de l'arsenal existant, en mettant d'abord l'accent sur l'importance d'un « bon choix » et de l'observance.